جهش ژنتیکی T790M؛ سرنخ تازه درباره خطر سرطان ریه در افراد هرگز سیگارنکشیده
جهش ژنتیکی T790M؛ سرنخ تازه درباره خطر سرطان ریه در افراد هرگز سیگارنکشیده
سرطان ریه اغلب با مصرف دخانیات پیوند خورده است، اما بخشی از بیماران این بیماری هیچ‌گاه سیگار نکشیده‌اند. پژوهشی تازه اکنون به یک عامل ژنتیکی بسیار نادر اشاره می‌کند که ممکن است در برخی از این موارد نقش داشته باشد. دانشمندان با بررسی داده‌های ژنتیکی میلیون‌ها نفر، تغییر ارثی خاصی را در ژن EGFR شناسایی کرده‌اند که با افزایش چشمگیر احتمال ابتلا به سرطان ریه ارتباط دارد.
این تغییر ژنتیکی با نام T790M شناخته می‌شود و در ژن EGFR قرار دارد؛ ژنی که در تنظیم رشد، تقسیم و بقای سلول‌ها نقش دارد. بر اساس یافته‌های پژوهش، افرادی که نسخه ارثی این جهش را دارند، در مقایسه با افراد فاقد آن، با خطر بسیار بیشتری برای ابتلا به سرطان ریه مواجه هستند. برآورد مطالعه نشان می‌دهد این خطر می‌تواند حدود ۶۲ برابر بیشتر باشد.
البته نباید این عدد را به معنای ابتلای قطعی افراد دارای جهش دانست. T790M بسیار نادر است و داشتن آن تنها یکی از عوامل خطر محسوب می‌شود. محیط زندگی، سن، سایر تغییرات ژنتیکی، تماس با آلاینده‌ها و عوامل ناشناخته نیز می‌توانند در شکل‌گیری سرطان نقش داشته باشند.
جهشی که بسیار نادر است
برای پیدا کردن ارتباط میان این تغییر ژنتیکی و سرطان، پژوهشگران مجموعه بزرگی از اطلاعات ژنتیکی را بررسی کردند. در این بررسی، داده‌های بیش از ۳٫۳ میلیون نفر مورد ارزیابی قرار گرفت و تنها ۶۴۱ نفر دارای جهش T790M شناسایی شدند. این رقم نشان می‌دهد تغییر مورد بحث در جمعیت عمومی بسیار نادر است.
بر اساس داده‌های پژوهش، در میان افراد دارای تبار اروپایی، این جهش تقریباً در یک نفر از هر ۱۵ هزار و ۸۵۰ نفر مشاهده می‌شود. بنابراین، اگرچه افزایش خطر مرتبط با آن قابل توجه است، تعداد افرادی که در جامعه حامل این تغییر ژنتیکی هستند بسیار محدود است.
همین نادر بودن باعث می‌شود شناسایی اثر واقعی جهش دشوار باشد. برای رسیدن به چنین نتیجه‌ای، پژوهشگران به پایگاه‌های داده بسیار بزرگ نیاز دارند تا بتوانند تعداد کافی از افراد دارای تغییر ژنتیکی را پیدا و وضعیت سلامتی آن‌ها را با افراد فاقد جهش مقایسه کنند.
EGFR چه نقشی در سلول دارد؟
برای درک اهمیت T790M باید ابتدا نقش ژن EGFR را شناخت. این ژن دستور ساخت پروتئینی را صادر می‌کند که در سطح سلول قرار دارد و به دریافت پیام‌های مربوط به رشد و تقسیم سلولی کمک می‌کند. فعال‌شدن این مسیر در شرایط طبیعی برای رشد و ترمیم بافت‌ها ضروری است.
مشکل زمانی ایجاد می‌شود که تغییرات خاصی در این مسیر رخ دهد و پیام‌های رشد بیش از اندازه یا در زمان نامناسب فعال بمانند. چنین وضعیتی می‌تواند به تکثیر کنترل‌نشده سلول‌ها کمک کند و یکی از مراحل شکل‌گیری تومور باشد.
EGFR پیش از این نیز در پژوهش‌های سرطان ریه اهمیت زیادی داشته است. برخی تومورهای ریه، به‌ویژه در بیمارانی که هرگز سیگار نکشیده‌اند، دارای تغییرات فعال‌کننده در این ژن هستند. به همین دلیل، داروهایی که مسیر EGFR را هدف قرار می‌دهند، در درمان بعضی از بیماران مبتلا به سرطان ریه کاربرد پیدا کرده‌اند.
T790M چگونه وارد داستان سرطان شد؟
جهش T790M برای متخصصان سرطان کاملاً ناشناخته نیست. این تغییر ژنتیکی سال‌ها است در زمینه مقاومت دارویی مورد توجه قرار دارد. در برخی بیماران مبتلا به سرطان ریه که تومور آن‌ها دارای تغییرات خاص EGFR است، درمان با داروهای هدفمند ممکن است در ابتدا مؤثر باشد، اما سلول‌های سرطانی پس از مدتی نسبت به دارو مقاوم شوند.
یکی از سازوکارهای شناخته‌شده مقاومت، ایجاد جهش T790M در سلول‌های تومور است. در چنین شرایطی، این تغییر پس از شکل‌گیری سرطان و در سلول‌های سرطانی ایجاد می‌شود و به تومور کمک می‌کند اثر بعضی از داروهای هدفمند را بهتر تحمل کند.
اما یافته تازه به وضعیت متفاوتی اشاره دارد. در برخی افراد، T790M ممکن است از ابتدا در سلول‌های بدن وجود داشته باشد و از یکی از والدین به ارث رسیده باشد. بنابراین، این جهش همیشه پیامد درمان یا نتیجه ایجاد تومور نیست و در موارد نادر می‌تواند پیش از شکل‌گیری سرطان در بدن فرد وجود داشته باشد.
تفاوت میان جهش ارثی و جهش ایجادشده در تومور
این تمایز از نظر پزشکی اهمیت زیادی دارد. جهشی که فقط در سلول‌های تومور ایجاد شده باشد، معمولاً یک تغییر اکتسابی محسوب می‌شود و در تمام سلول‌های بدن فرد وجود ندارد. در مقابل، جهش ارثی می‌تواند از ابتدای زندگی در بسیاری از سلول‌های بدن حضور داشته باشد.
پژوهش جدید نشان می‌دهد T790M ارثی ممکن است زمینه زیستی متفاوتی برای ابتلا به سرطان ریه ایجاد کند. این یافته به دانشمندان کمک می‌کند میان دو حالت مختلف تمایز قائل شوند: حالتی که T790M در نتیجه فشار درمانی در یک تومور ظاهر می‌شود و حالتی که فرد از ابتدا حامل این تغییر است.
با این حال، وجود یک جهش ارثی به تنهایی برای شکل‌گیری سرطان کافی نیست. سلول‌ها برای تبدیل‌شدن به سلول سرطانی معمولاً مجموعه‌ای از تغییرات را در طول زمان تجربه می‌کنند. بنابراین T790M را باید بخشی از شبکه پیچیده عوامل مؤثر بر ایجاد سرطان دانست، نه یک علت منفرد و قطعی.
افزایش ۶۲ برابری خطر چه معنایی دارد؟
یکی از برجسته‌ترین نتایج مطالعه، ارتباط میان وجود T790M ارثی و افزایش حدود ۶۲ برابری خطر سرطان ریه بود. این عدد در نگاه نخست بسیار بزرگ به نظر می‌رسد، اما باید آن را در کنار نادر بودن جهش و خطر پایه بیماری تفسیر کرد.
افزایش چند ده برابری خطر به این معنا نیست که همه حاملان جهش به سرطان مبتلا می‌شوند. در واقع، اگر یک تغییر ژنتیکی در جمعیت بسیار نادر باشد، افزایش خطر نسبی می‌تواند بسیار چشمگیر باشد، در حالی که خطر مطلق همچنان به عوامل مختلف وابسته است.
به همین دلیل، یافته مطالعه بیشتر از آنکه پیش‌بینی قطعی سرنوشت یک فرد باشد، نشان‌دهنده وجود یک عامل ژنتیکی مهم است که می‌تواند احتمال ابتلا را تغییر دهد. تعیین دقیق خطر مطلق برای حاملان T790M به بررسی‌های بیشتر و پیگیری تعداد بیشتری از افراد نیاز دارد.
چرا سرطان ریه در غیرسیگاری‌ها اهمیت دارد؟
سیگار همچنان مهم‌ترین عامل خطر شناخته‌شده برای سرطان ریه محسوب می‌شود، اما این بیماری فقط افراد سیگاری را درگیر نمی‌کند. برآوردها نشان می‌دهند حدود ۱۰ تا ۲۰ درصد موارد سرطان ریه در افرادی رخ می‌دهد که هرگز سیگار نکشیده‌اند.
این گروه از بیماران از نظر زیست‌شناسی تومور نیز همیشه با بیماران دارای سابقه مصرف دخانیات یکسان نیستند. در بسیاری از موارد، تومورهای افراد غیرسیگاری تغییرات ژنتیکی مشخصی دارند که می‌توانند در رشد سلول‌های سرطانی نقش ایفا کنند. تغییرات مرتبط با EGFR یکی از نمونه‌های مهم در این زمینه هستند.
در چنین بیمارانی، بررسی دقیق ویژگی‌های مولکولی تومور می‌تواند برای انتخاب روش درمان اهمیت داشته باشد. علاوه بر عوامل ژنتیکی، آلودگی هوا، تماس با گاز رادون و برخی عوامل محیطی نیز به عنوان عوامل احتمالی مؤثر بر سرطان ریه در افراد غیرسیگاری مطرح شده‌اند.
یافته تازه چه چیزی را تغییر می‌دهد؟
شناخت T790M ارثی می‌تواند یک مسیر جدید برای مطالعه افرادی فراهم کند که بدون سابقه سیگار به سرطان ریه مبتلا می‌شوند. اگر تحقیقات آینده نشان دهند که حاملان این جهش واقعاً در معرض خطر بیشتری هستند، ممکن است بتوان از اطلاعات ژنتیکی برای شناسایی افرادی استفاده کرد که نیازمند توجه پزشکی بیشتری هستند.
با این حال، هنوز مشخص نیست که آیا همه افراد دارای این تغییر باید تحت برنامه غربالگری اختصاصی قرار بگیرند یا خیر. غربالگری سرطان باید بر اساس شواهدی درباره میزان خطر، سود تشخیص زودهنگام و زیان‌های احتمالی آزمایش‌های غیرضروری طراحی شود. بنابراین، نمی‌توان صرفاً بر اساس نتیجه یک مطالعه اولیه توصیه‌ای عمومی برای غربالگری حاملان این جهش ارائه کرد.
پژوهشگران برای پاسخ به این پرسش‌ها باید افراد بیشتری را در طول زمان دنبال کنند و بررسی کنند که چه تعداد از حاملان T790M در نهایت به سرطان مبتلا می‌شوند. همچنین باید مشخص شود که آیا ترکیب این جهش با عوامل ژنتیکی یا محیطی دیگر، خطر بیماری را بیشتر می‌کند یا خیر.
نقش آزمایش ژنتیک در آینده
یکی از پیامدهای احتمالی چنین یافته‌ای، افزایش توجه به آزمایش‌های ژنتیکی در گروه‌های خاص است. اگر در آینده ارتباط میان T790M ارثی و سرطان ریه با مطالعات مستقل و بزرگ‌تر تأیید شود، آزمایش ژنتیکی می‌تواند به شناسایی حاملان این تغییر کمک کند.
البته استفاده از آزمایش ژنتیکی نیازمند احتیاط است. نتیجه مثبت نباید به عنوان تشخیص سرطان تفسیر شود و نتیجه منفی نیز به معنای حذف تمام خطرهای احتمالی نیست. مشاوره ژنتیکی می‌تواند در توضیح معنای نتایج و بررسی سابقه خانوادگی اهمیت داشته باشد.
از سوی دیگر، پژوهشگران باید مشخص کنند که آیا وجود این جهش در اعضای خانواده فرد مبتلا نیز می‌تواند اهمیت بالینی داشته باشد. از آنجا که تغییر ارثی می‌تواند از والدین منتقل شود، شناخت الگوی خانوادگی در مطالعات آینده موضوع مهمی خواهد بود.
محدودیت‌های مطالعه
هرچند حجم داده‌های ژنتیکی بررسی‌شده بسیار بزرگ بوده است، تعداد افراد حامل T790M همچنان کم باقی مانده است. تنها ۶۴۱ نفر در مجموعه داده بیش از ۳٫۳ میلیون نفری حامل این تغییر بودند. چنین تعداد محدودی می‌تواند بررسی برخی ویژگی‌های گروه را دشوار کند.
همچنین، داده‌های مربوط به تبار اروپایی نمی‌تواند لزوماً وضعیت تمام جمعیت‌های جهان را توضیح دهد. فراوانی جهش‌ها و زمینه ژنتیکی جمعیت‌ها متفاوت است و برای تعیین شیوع T790M در گروه‌های مختلف، مطالعات گسترده‌تری لازم خواهد بود.
از سوی دیگر، ارتباط آماری میان یک جهش و بیماری به تنهایی سازوکار کامل ایجاد سرطان را توضیح نمی‌دهد. آزمایش‌های سلولی و مطالعات بالینی آینده باید مشخص کنند که T790M ارثی دقیقاً چگونه زمینه را برای تغییرات بعدی سلول فراهم می‌کند و چه عواملی می‌توانند این مسیر را تقویت یا مهار کنند.
اهمیت یافته برای پژوهش‌های پیشگیری
این کشف مهم، امکان تغییر نگاه پژوهشگران به پیشگیری از سرطان ریه در افراد غیرسیگاری است. تا زمانی که یک عامل خطر ژنتیکی شناخته نشود، افراد بدون سابقه مصرف دخانیات ممکن است خود را در معرض خطر ویژه‌ای ندانند. شناسایی T790M می‌تواند نشان دهد که بخشی از خطر بیماری در ساختار ژنتیکی فرد وجود دارد.
البته این موضوع به معنی آن نیست که همه افراد باید آزمایش ژنتیکی انجام دهند. ارزش چنین آزمایشی زمانی بیشتر خواهد شد که دانشمندان بتوانند میزان خطر را دقیق‌تر مشخص کنند و بدانند نتیجه آزمایش چگونه باید در تصمیم‌های پزشکی به کار رود. برای رسیدن به این مرحله، بررسی خانواده‌های حامل جهش، مطالعه جمعیت‌های گوناگون و مقایسه روش‌های پایش ضروری خواهد بود.
این کشف می‌تواند به توسعه مدل‌های دقیق‌تر برای برآورد خطر سرطان کمک کند. ترکیب سابقه خانوادگی، اطلاعات ژنتیکی و عوامل محیطی شاید در آینده تصویر کامل‌تری از احتمال ابتلا ارائه دهد. چنین مدل‌هایی، در صورت تأیید علمی، می‌توانند به جای تمرکز بر یک عامل منفرد، مجموعه شرایطی را که احتمال شکل‌گیری تومور را افزایش می‌دهند، در نظر بگیرند.
یک سرنخ مهم، نه پیش‌بینی قطعی
کشف ارتباط میان T790M ارثی و سرطان ریه، تصویر پیچیده‌تری از عوامل مؤثر بر این بیماری ارائه می‌دهد. این یافته نشان می‌دهد حتی در غیاب مهم‌ترین عامل خطر شناخته‌شده، یعنی مصرف دخانیات، برخی تغییرات ژنتیکی می‌توانند احتمال ابتلا را افزایش دهند.
با این حال، حامل بودن این جهش به معنای ابتلای حتمی به سرطان نیست. سرطان حاصل تعامل مجموعه‌ای از عوامل است و یک تغییر ژنتیکی، حتی اگر اثر قابل توجهی داشته باشد، الزاماً نتیجه نهایی بیماری را تعیین نمی‌کند.
اهمیت اصلی پژوهش در این است که T790M را از یک جهش شناخته‌شده مرتبط با مقاومت دارویی، به عاملی احتمالی در زمینه خطر ارثی سرطان ریه نیز مرتبط می‌کند. این تمایز می‌تواند مسیر تحقیقات بعدی را تغییر دهد و دانشمندان را به بررسی دقیق‌تر رابطه میان ژنتیک، محیط و سرطان در افراد غیرسیگاری سوق دهد.
اگر مطالعات آینده این ارتباط را در جمعیت‌های بزرگ‌تر تأیید کنند، ممکن است اطلاعات ژنتیکی به پزشکان کمک کند گروه‌هایی را که خطر بالاتری دارند، با دقت بیشتری شناسایی کنند. در آن صورت، پرسش‌های مهمی درباره زمان مناسب بررسی، روش‌های تشخیص زودهنگام و نحوه مدیریت خطر مطرح خواهد شد.
در حال حاضر، مهم‌ترین پیام این یافته آن است که سرطان ریه بیماری یک‌بعدی نیست و نمی‌توان تمام موارد آن را به مصرف دخانیات نسبت داد. پژوهش‌های ژنتیکی مانند این مطالعه می‌توانند بخشی از علت ابتلا در افراد غیرسیگاری را روشن کنند و درک دانشمندان از مسیرهای مولکولی این بیماری را گسترش دهند.
نتایج این پژوهش در ژورنال Science منتشر شده است.
https://farcoland.com/wXi1nA
کپی آدرس
